首頁(yè) > 行業(yè)新聞2023年1月20日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)澤布替尼用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）成人患者。隨著FDA的最新認(rèn)可，已獲批的BTK抑制劑領(lǐng)域中安全性引領(lǐng)者已然而生。
FDA嚴(yán)把安全關(guān)，BTK抑制劑誰(shuí)能突圍？
作為國(guó)際醫(yī)療審核領(lǐng)域的最權(quán)威機(jī)構(gòu)和全球藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)的風(fēng)向標(biāo)，F(xiàn)DA擁有一套成熟且透明的新藥審評(píng)制度和標(biāo)準(zhǔn)，以確保上市藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。FDA于2021年9月發(fā)布的《新藥和生物制品的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估供企業(yè)用的指導(dǎo)原則》（草案）中明確指出，安全性是創(chuàng)新藥的獲益-風(fēng)險(xiǎn)平衡評(píng)估中的重要考量因素?？梢?jiàn)，只有真正兼具療效和安全性的創(chuàng)新藥物才能脫穎而出獲得FDA的青睞。
FDA審批的出發(fā)點(diǎn)是在安全有效的情況下解決臨床未滿(mǎn)足需求。南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院徐衛(wèi)教授曾在接受采訪時(shí)表示，面對(duì)CLL這類(lèi)長(zhǎng)病程的癌種，患者需要長(zhǎng)期接受治療。鑒于CLL患者長(zhǎng)期獲益對(duì)于藥物的臨床價(jià)值評(píng)估至關(guān)重要，BTK抑制劑的安全性問(wèn)題始終是FDA審評(píng)時(shí)的關(guān)注重點(diǎn)。
澤布替尼之所以能夠獲得FDA批準(zhǔn)，是由于其與其它獲批BTK抑制劑相比的差異化藥代動(dòng)力學(xué)特征。江蘇省人民醫(yī)院浦口慢淋中心李建勇教授指出，從多個(gè)頭對(duì)頭試驗(yàn)可以看出，澤布替尼靶點(diǎn)更加精準(zhǔn)，具有療效更佳和毒副反應(yīng)更輕的優(yōu)勢(shì)，從而進(jìn)一步助益療效，對(duì)患者有重要的意義。
而在2022年12月23日，F(xiàn)DA對(duì)同為新一代BTK抑制劑的奧布替尼用于治療多發(fā)性硬化癥（MS）的Ⅱ期臨床研究實(shí)施部分臨床擱置。FDA之所以采取以上措施，是基于在使用奧布替尼進(jìn)行的研究中，觀察到藥物導(dǎo)致肝損傷的病例。據(jù)有關(guān)專(zhuān)家分析，此次FDA對(duì)于奧布替尼MS適應(yīng)癥副作用的謹(jǐn)慎處理，這或在相當(dāng)程度上增加其在美國(guó)最終獲批的風(fēng)險(xiǎn)，給該藥物的前景蒙上了一層陰影。
FDA看中什么：強(qiáng)大循證醫(yī)學(xué)證據(jù)所展現(xiàn)的突破性臨床價(jià)值
此次澤布替尼在美獲批是基于兩項(xiàng)全球3期臨床試驗(yàn)，在SEQUOIA試驗(yàn)（NCT03336333）中，澤布替尼對(duì)比苯達(dá)莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗在初治CLL/SLL患者中呈現(xiàn)出顯著的PFS優(yōu)勢(shì)。另一項(xiàng)全球3期臨床試驗(yàn)ALPINE研究（NCT03734016）結(jié)果顯示，澤布替尼在對(duì)CLL/SLL患者最重要的長(zhǎng)期療效指標(biāo)無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總緩解率（ORR）方面對(duì)比伊布替尼均展現(xiàn)了優(yōu)效性，且心臟相關(guān)不良事件發(fā)生率更低。
這兩項(xiàng)試驗(yàn)證明了澤布替尼在初治及復(fù)發(fā)/難治性CLL/SLL成人患者中均呈現(xiàn)出卓越的療效及良好的安全性特征。基于全球3期臨床試驗(yàn)ALPINE研究，澤布替尼成為首款在PFS和ORR均顯著優(yōu)于伊布替尼的BTK抑制劑。
憑借高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)，澤布替尼重磅研究成果獲得了一系列國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊的認(rèn)可，包括《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）、《臨床腫瘤學(xué)雜志》（JCO）和《柳葉刀?腫瘤學(xué)》雜志（The Lancet Oncology），彰顯了國(guó)際學(xué)術(shù)界其對(duì)研究設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)質(zhì)量和突破性臨床價(jià)值的充分肯定。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院淋巴瘤診療中心主任、ALPINE試驗(yàn)的中國(guó)主要研究者邱錄貴教授表示：“澤布替尼是CLL治療領(lǐng)域唯一被證實(shí)療效和安全性均優(yōu)于伊布替尼的BTK抑制劑，通過(guò)嚴(yán)謹(jǐn)、高質(zhì)量的國(guó)際大型3期頭對(duì)頭臨床研究，證明了其作為‘同類(lèi)最優(yōu)’的創(chuàng)新藥物，可以為患者帶來(lái)更穩(wěn)定、更安全、更長(zhǎng)期的治療獲益?！?/span>
BTK抑制劑領(lǐng)域療效與安全性較量終見(jiàn)分曉
慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（CLL/SLL）作為成人白血病最常見(jiàn)的類(lèi)型之一，約占美國(guó)白血病新發(fā)病例的四分之一。CLL好發(fā)于老年群體，這類(lèi)患者常合并心腦血管疾病和糖尿病等基礎(chǔ)疾病，極大影響了治療的耐受性以及方案選擇。
此前FDA已批準(zhǔn)兩種口服BTK抑制劑用于臨床CLL/SLL治療：伊布替尼和阿可替尼。2022年以來(lái)，歐洲藥品管理局（EMA）和FDA先后發(fā)布警示，提示應(yīng)用第一代BTK抑制劑伊布替尼的心血管風(fēng)險(xiǎn)，包括心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)；而阿可替尼與伊布替尼的頭對(duì)頭試驗(yàn)結(jié)果顯示，阿可替尼未能證實(shí)其治療CLL/SLL的PFS優(yōu)效于伊布替尼。
考慮到一代BTK抑制劑的心血管風(fēng)險(xiǎn)以及澤布替尼的療效和安全性?xún)?yōu)勢(shì)，在2023 V1版的美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）CLL/SLL診療指南將澤布替尼列為CLL/SLL的最高級(jí)別推薦（Preferred Regimens），伊布替尼降級(jí)為其他推薦（Other Recommended Regimens）。隨著此次在美獲批，澤布替尼有潛力成為臨床醫(yī)生治療CLL/SLL的優(yōu)先選擇。
筆者觀點(diǎn)：
作為全球藥物研發(fā)及監(jiān)管準(zhǔn)入的權(quán)威風(fēng)向標(biāo)，F(xiàn)DA基于安全性考量對(duì)目前可用于臨床治療的幾款BTK抑制劑采取了不同應(yīng)對(duì)方案。FDA對(duì)BTK抑制劑這一類(lèi)治療藥物的謹(jǐn)慎考量，體現(xiàn)了其為患者帶來(lái)療效與安全性更佳治療選擇的審評(píng)準(zhǔn)則，也揭曉了BTK抑制劑領(lǐng)域療效與安全性之爭(zhēng)的結(jié)果。
