產(chǎn)經(jīng)觀察

1｜最大中藥企業(yè)將從俄羅斯等國進(jìn)口中藥材3萬噸

7月18日，中國廣藥集團(tuán)舉行中藥材進(jìn)口戰(zhàn)略合作協(xié)議簽約儀式。

會(huì)上，廣藥集團(tuán)采芝林藥業(yè)分別與俄羅斯、印度尼西亞的中藥材供應(yīng)企業(yè)簽署協(xié)議，將在未來5年內(nèi)進(jìn)口中藥材3萬噸。

俄羅斯地處高緯高寒地區(qū)，生物多樣性富集，擁有五味子、黃芪等寒地道地的藥材。印尼則是雞蛋花主產(chǎn)區(qū)之一，雞蛋花產(chǎn)量大、質(zhì)量?jī)?yōu)。

廣藥計(jì)劃從俄羅斯新大陸有限公司采購甘草、黃芪、防風(fēng)、五味子等中藥材累計(jì)近2萬噸；從印尼新天地土特產(chǎn)貿(mào)易有限公司采購雞蛋花等中藥材累計(jì)近1萬噸，總金額預(yù)計(jì)約13億元。

2020年1月，我國新版的《進(jìn)口藥材管理辦法》施行，鼓勵(lì)藥材進(jìn)口，落實(shí)“一帶一路”倡議，體現(xiàn)“互聯(lián)互通”精神。

廣藥集團(tuán)是中國最大的中藥材使用企業(yè)，廣藥集團(tuán)表示：打通國內(nèi)國際中藥融通渠道，一方面能緩解國內(nèi)中藥材價(jià)格上漲壓力，另一方面也能推進(jìn)中醫(yī)藥融入“一帶一路”建設(shè)。（來源：健識(shí)局）

2｜高啟強(qiáng)同款“絕癥”用藥，將超400億！國內(nèi)藥企爭(zhēng)相布局

《狂飆》可能大家都看過，反派角色高啟強(qiáng)就在劇集中提到，自己得了一種絕癥，這種絕癥竟然是"干眼癥"。雖然這種說法聽起來有點(diǎn)小題大做，不過它還真的不容忽視：因?yàn)楦裳郯Y，只能被緩解，不能被治愈，從某種程度上來說，真的是"絕癥"!

7月15日，國家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）信息顯示，箕星藥業(yè)和Oyster Point Pharma合作向藥監(jiān)部門遞交了酒石酸伐尼克蘭鼻噴霧劑的上市申請(qǐng)，并已被受理。據(jù)箕星藥業(yè)的公開資料顯示，該藥品是該公司引進(jìn)的眼科產(chǎn)品（之前被稱為OC-01），采用經(jīng)鼻給藥的創(chuàng)新方式來促進(jìn)天然淚液分泌。此前，這種藥物已獲得美國FDA的批準(zhǔn)，用于治療干眼癥狀和體征。今年4月，該藥品已作為進(jìn)口臨床急需藥品在海南博鰲超級(jí)醫(yī)院推出。

01眼科藥物市場(chǎng)快速增長(zhǎng)

近年來，我國人口老齡化、生活方式轉(zhuǎn)變、工作強(qiáng)度增大、過敏源增加以及用眼不當(dāng)?shù)榷喾N因素的影響，導(dǎo)致眼感染、角結(jié)膜炎、干眼癥、角膜損傷潰瘍、視頻終端綜合癥、白內(nèi)障、青光眼等各種眼疾的患病率逐年上升。眼科藥物市場(chǎng)也隨之得到了快速增長(zhǎng)。根據(jù)中康CHIS系統(tǒng)的數(shù)據(jù)顯示，2022年我國等級(jí)醫(yī)院眼科用藥的銷售額達(dá)115.6億元，零售終端的銷售額達(dá)74.2億元。

國內(nèi)眼科用藥市場(chǎng)規(guī)模

來源：中康CHIS系統(tǒng)、中康產(chǎn)業(yè)研究院整理

眼部疾病涵蓋了眼部炎癥、青光眼、白內(nèi)障、視疲勞、近視眼和干眼癥等多種疾病。在這其中，干眼癥已成為我國患者最多的眼科疾病。根據(jù)《國人干眼多中心大數(shù)據(jù)報(bào)告》，目前中國干眼患者數(shù)量約為3.6億人，每年可能還會(huì)有10%的新增患者。長(zhǎng)時(shí)間使用視頻終端的人群中，干眼癥發(fā)病率高達(dá)93%；而佩戴隱形眼鏡的人群中，干眼癥患病率高達(dá)90%。干眼癥正在逐漸成為繼近視眼之后的又一個(gè)我國國民眼健康問題。

02干眼癥：患者數(shù)量增長(zhǎng)，創(chuàng)新藥物前景大

由于患者數(shù)量的持續(xù)增長(zhǎng)和新藥的推動(dòng)，相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，2015年至2019年期間，中國干眼癥藥物市場(chǎng)規(guī)模從18.9億元增長(zhǎng)到30.1億元，年復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)到12.2%。到2022年，中國干眼癥市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到37.43億元。而全球干眼癥市場(chǎng)規(guī)模在2022年達(dá)到了302.32億元，據(jù)預(yù)測(cè)，到2028年全球干眼癥市場(chǎng)規(guī)模將增長(zhǎng)至433.24億元。

目前，在國內(nèi)治療干眼癥的藥物中，最常用的是玻璃酸鈉滴眼液。中康CHIS的數(shù)據(jù)顯示，2022年玻璃酸鈉在零售終端的銷售額達(dá)9.3億元，是零售終端銷售額最高的眼科藥物。

2022年眼科用藥國內(nèi)零售終端銷售額TOP10

來源：中康CHIS系統(tǒng)、中康產(chǎn)業(yè)研究院整理

玻璃酸鈉滴眼液大部分份額目前仍由國外企業(yè)德國EUSAN和日本參天制藥包攬。國內(nèi)企業(yè)如珠海聯(lián)邦制藥、齊魯制藥、浙江尖峰藥業(yè)等在干眼癥治療領(lǐng)域占有相對(duì)較小的市場(chǎng)份額。

還有一些其他新機(jī)制的干眼病藥物也在積極研發(fā)當(dāng)中，正如箕星醫(yī)藥引進(jìn)的這款酒石酸伐尼克蘭鼻噴霧劑，通過激活乙酰膽堿能受體，激活三叉神經(jīng)副交感神經(jīng)通路，基礎(chǔ)淚液分泌增加，達(dá)到治療干眼的目的。隨著國內(nèi)眼科藥物市場(chǎng)的不斷發(fā)展和創(chuàng)新藥物的引入，加上技術(shù)和研發(fā)能力的提升，國內(nèi)企業(yè)有望推出更多高質(zhì)量、有效且經(jīng)濟(jì)實(shí)惠的干眼癥治療藥物，在市場(chǎng)上取得更大的份額。

03結(jié)語

干眼癥是目前患者基數(shù)最大的眼科疾病之一，且患者數(shù)量在不斷增長(zhǎng)。由于國民健康意識(shí)的提高，人們對(duì)視覺舒適度的需求也日益增長(zhǎng)。除了追求清晰視力，對(duì)于視覺的舒適性和眼部健康的關(guān)注也越來越強(qiáng)烈，這為干眼癥治療藥物市場(chǎng)帶來了巨大的需求藍(lán)海。

開發(fā)更多安全有效的干眼癥藥物具有巨大的發(fā)展前景。隨著科學(xué)研究的深入，預(yù)計(jì)將有更多創(chuàng)新藥物涌現(xiàn)，包括更針對(duì)干眼癥病因的藥物、更具高效抗炎作用的藥物、更持久滋潤(rùn)眼部的藥物等，還有新穎的治療方法和器械，如冷凝治療和光動(dòng)力療法，更好地滿足患者的需求，提升患者的生活質(zhì)量。（來源：新康界）

3｜阿斯利康vs四川國為專利終審裁定

1.1背景

達(dá)格列凈是一種SGLT2抑制劑，用于治療慢性腎功能不全、心臟衰竭、腎臟疾病、二型糖尿病和一型糖尿病，2012年歐盟獲批上市，由阿斯利康有限公司銷售，商品名為Forxiga®。

達(dá)格列凈2017年進(jìn)口，國內(nèi)已有20余家企業(yè)布局達(dá)格列凈仿制藥市場(chǎng)。截至目前，3家仿制獲批上市（北京福元、山東魯抗和北京雙鷺），10+家已提交上市申請(qǐng)，多家BE進(jìn)行中。其中，山東魯抗和北京福元率先過評(píng)，并于2021年10月同時(shí)拿下國內(nèi)首仿。

緊隨其后，2021年11月30日，四川國為有限公司（四川國為）提交了針對(duì)達(dá)格列凈片的4類仿制藥上市申請(qǐng)，而這也成為了四川國為和阿斯利康這兩企業(yè)專利糾紛的開端。

2023年6月14日，（2023）最高法知民終7號(hào)，作出撤銷原審判決，確認(rèn)阿斯利康公司享有的專利號(hào)為200780024135.X的發(fā)明專利權(quán)利要求9不屬于藥品專利鏈接案件審理的專利類型。

1.2涉案專利信息

相關(guān)權(quán)利要求：

l權(quán)利要求1：

由此可見，獨(dú)立權(quán)利要求1保護(hù)的技術(shù)領(lǐng)域是：晶型。

l權(quán)利要求9：

在中國，達(dá)格列凈獲批的適應(yīng)癥如下：

1-單藥治療用于2型糖尿病成人患者改善血糖控制，不適用于治療1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒(2017.03.10)。

2-用于射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（HFrEF）成人患者，降低心血管死亡和心力衰竭惡化的風(fēng)險(xiǎn)，并改善心力衰竭癥狀(2021.02.02)。

3-用于降低有進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的慢性腎臟病成人患者的估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）持續(xù)下降、終末期腎病、心血管死亡和因心力衰竭而住院的風(fēng)險(xiǎn)（2022.8.30）。

1.3案件信息及背景

針對(duì)ZL200780024135.X(下稱：涉案專利)專利，相關(guān)案件及背景信息：

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  l2021.11.30，四川國為，提交4類上市申請(qǐng)

  
  

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  l2021.11.29受理， 2021.12.01公開；四川國為，針對(duì)涉案專利的登記權(quán)利要求9，作出4.1類聲明，并備注：該專利類型實(shí)質(zhì)為晶型專利，不應(yīng)當(dāng)?shù)怯浽凇爸袊鲜兴幤穼＠畔⒌怯浧脚_(tái)”中。

  
  

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  l中間，涉案專利已經(jīng)過3次無效宣告請(qǐng)求（4W112609、4W113508、4W113616），均已結(jié)案，原登記所有權(quán)利要求仍有效，均未能“撼動(dòng)”該專利的有效性。

  
  

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  l2022.04.02，阿斯利康起訴四川國為，請(qǐng)求確認(rèn)四川國為達(dá)格列凈片落入涉案專利權(quán)利要求9的保護(hù)范圍。

  
  

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  l2022.11.18，中華人民共和國北京知識(shí)產(chǎn)權(quán)法院作出（2022）京73民初586號(hào)民事判決。

  
  

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  l2023.06.14，（2023）最高法知民終7號(hào)，作出撤銷原審判決，確認(rèn)阿斯利康公司涉案專利權(quán)利要求9不屬于藥品專利鏈接案件審理的專利類型，終審裁定。

  
  

注：涉及該專利，國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局登記涉及10項(xiàng)相關(guān)無效記錄：4W115700、4W115553、4W112609、4W113509、4W115555、4W113465、4W113508、4W115516、4W113616、4W115264。

1.4達(dá)格列凈專利登記平臺(tái)信息

達(dá)格列凈在中國專利登記平臺(tái)上登記了四項(xiàng)專利，其登記的技術(shù)領(lǐng)域分別化合物、組合專利及用途專利。

根據(jù)藥品專利糾紛實(shí)施辦法第六條的規(guī)定,化學(xué)仿制藥申請(qǐng)人提交藥品上市許可申請(qǐng)時(shí),應(yīng)當(dāng)對(duì)照已在登記平臺(tái)公開的專利信息,針對(duì)被仿制藥每一件相關(guān)的藥品專利作出聲明。

1.5四川國為專利聲明

針對(duì)原研在中國專利登記平臺(tái)上登記的四項(xiàng)專利，四川國為分別對(duì)其進(jìn)行了聲明。

值得注意的是，對(duì)ZL200780024135.X，四川國為對(duì)其登記的權(quán)利要求9作出了4.1類聲明，應(yīng)當(dāng)被宣告無效。并指出，該專利類型實(shí)質(zhì)為晶型專利，不應(yīng)當(dāng)?shù)怯浽凇爸袊鲜兴幤穼＠畔⒌怯浧脚_(tái)”中。

受理時(shí)間：2021-11-29；公開時(shí)間：2021-12-01

注：3類：中國上市藥品專利信息登記平臺(tái)收錄有被仿制藥品相關(guān)專利，仿制藥申請(qǐng)人承諾在相應(yīng)專利權(quán)有效期屆滿之前所申請(qǐng)的仿制藥暫不上市；4.1類：中國上市藥品專利信息登記平臺(tái)收錄的被仿制藥品相關(guān)專利權(quán)應(yīng)當(dāng)被宣告無效。

1.6專利鏈接案二審交鋒過程

1.7關(guān)于涉案專利權(quán)利要求是否屬于可登記專利類型

本案中，涉案專利權(quán)利要求1記載“1.具有式Ia的結(jié)晶結(jié)構(gòu)??其特征在于粉末X-射線衍射圖如圖1所示”。

權(quán)利要求9記載“權(quán)利要求1所述的結(jié)晶結(jié)構(gòu)在制備用于治療哺乳動(dòng)物的糖尿病、胰島素抵抗??血脂障礙、肥胖、或糖尿病并發(fā)癥的藥物方面的用途”。

阿斯利康公司在登記平臺(tái)上登記的是涉案專利權(quán)利要求9，權(quán)利要求9引用權(quán)利要求1，應(yīng)根據(jù)權(quán)利要求9的全部技術(shù)特征理解相關(guān)技術(shù)方案，并據(jù)此綜合判斷涉案專利所屬類型。

因權(quán)利要求1要求保護(hù)一種結(jié)晶結(jié)構(gòu)，該結(jié)晶結(jié)構(gòu)的具體技術(shù)特征由附圖1所示的粉末X-射線衍射圖進(jìn)行了明確。

在此基礎(chǔ)上，權(quán)利要求9所載內(nèi)容也是該結(jié)晶結(jié)構(gòu)的具體用途，而非藥物活性成分化合物專利和含活性成分的藥物組合物專利的醫(yī)藥用途專利。

因此，阿斯利康公司登記的權(quán)利要求并非藥品專利糾紛實(shí)施辦法第五條規(guī)定的三種專利類型，阿斯利康公司無權(quán)依據(jù)專利法第七十六條提起本案訴訟，其起訴應(yīng)予駁回。

1.8后記及啟示

藥品專利鏈接制度在我國的落地，推動(dòng)了我國知識(shí)產(chǎn)權(quán)制度的自我革新，同時(shí)也推動(dòng)了我國藥品行業(yè)的發(fā)展。專利權(quán)人對(duì)可登記的專利類型和對(duì)所屬技術(shù)領(lǐng)域類型的把控，也需要進(jìn)一步司法實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的指導(dǎo)。

對(duì)于獨(dú)立權(quán)利要求是晶型專利，而從權(quán)是組合物或者用途的專利，本案的技術(shù)啟示是：無論權(quán)利要求采用何種撰寫方式，如果相關(guān)權(quán)利要求的保護(hù)范圍內(nèi)僅僅包括化合物的晶型特征，則應(yīng)認(rèn)定其屬于晶型專利。但如果相關(guān)權(quán)利要求的保護(hù)范圍內(nèi)既包括晶型特征，亦包括其他技術(shù)特征，則不應(yīng)被認(rèn)定為晶型專利。

原研和仿制的專利較量，已經(jīng)開始，誰先讀懂規(guī)則，誰先擁有先機(jī)。（來源：藥事縱橫）

行業(yè)動(dòng)態(tài)

4｜科學(xué)家發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病靶點(diǎn)新的病理標(biāo)志物

阿爾茨海默病是老年人中最常見的神經(jīng)退行性疾病。近兩年來阿爾茨海默病的治療不斷獲得突破，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了兩款新療法。不過，由于缺少精準(zhǔn)的診斷工具，對(duì)于初級(jí)保健醫(yī)生（primary care doctors）來說，準(zhǔn)確診斷阿爾茨海默病仍然十分困難。今日在阿爾茨海默病協(xié)會(huì)國際會(huì)議（AAIC）上發(fā)表的最新研究顯示，一款只需要從指尖取血的血液檢測(cè)可能幫助患者在家中或當(dāng)?shù)卦\所發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病。

瑞典哥德堡大學(xué)（University of Gothenburg）的研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種指尖取血的檢測(cè)手段，用于測(cè)量和阿爾茨海默病相關(guān)的關(guān)鍵生物標(biāo)志物，包括神經(jīng)絲蛋白（NfL）、膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）和磷酸化tau蛋白（p-tau181和217）。

他們從巴塞羅那ACE阿爾茨海默病中心的77名記憶門診患者中采集了血液（靜脈取血和手指取血）。將血樣轉(zhuǎn)移至干血斑卡上，并在不進(jìn)行溫度控制或冷卻的情況下連夜運(yùn)輸至瑞典哥德堡大學(xué)。在那里，從卡片中提取干血樣，測(cè)定NfL、GFAP和p-tau181和217。

在靜脈取血獲得的血斑中，GFAP、NfL、p-tau217和p-tau181的水平與標(biāo)準(zhǔn)血液分析密切相關(guān)。從手指采血中提取的GFAP、NfL和p-tau217也與標(biāo)準(zhǔn)采血方式高度相關(guān)。

研究人員表示，這一初步研究證明了在沒有低溫儲(chǔ)存或特別制備或處理的情況下，遠(yuǎn)程收集和測(cè)量阿爾茨海默病生物標(biāo)志物的潛力。目前，阿爾茨海默病血液測(cè)試的使用受限于需要到診所就診、由經(jīng)過培訓(xùn)的人員給藥以及嚴(yán)格的時(shí)間限制和依賴低溫的交付和儲(chǔ)存程序。一種允許在家中采血的方法，簡(jiǎn)單到可以獨(dú)立進(jìn)行，或由護(hù)理人員進(jìn)行，將增加這些檢測(cè)的可及性。這將改善早期診斷，并更好地監(jiān)測(cè)被認(rèn)為“有風(fēng)險(xiǎn)”或正在接受獲批治療的患者。（來源：藥明康德）

5｜頂刊發(fā)表新型長(zhǎng)效療法多重代謝獲益結(jié)果

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）（脂肪肝的進(jìn)展階段）和高甘油三酯血癥均與代謝相關(guān)，人體成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（FGF21）的主要作用是調(diào)節(jié)脂質(zhì)和葡萄糖代謝以及能量消耗，在兩種疾病機(jī)制中均發(fā)揮了作用。Pegozafermin是一種人FGF21的長(zhǎng)效糖聚乙二醇化類似物，正在開發(fā)用于治療NASH和嚴(yán)重高甘油三酯血癥。

近期，NEJM和Nature Medicine分別發(fā)表了pegozafermin治療NASH和高甘油三酯血癥的研究，兩項(xiàng)研究顯示，pegozafermin治療NASH可改善肝纖維化和肝臟炎癥，治療嚴(yán)重高甘油三酯血癥則可以顯著減少甘油三酯水平、非HDL-C、ApoB以及肝臟脂肪變性。

NEJM：pegozafermin治療NASH

NASH的特征為過多肝臟脂肪堆積、肝臟炎癥和細(xì)胞損傷，伴或不伴纖維化。NASH與代謝綜合征和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。NASH臨床顯著性纖維化的發(fā)展與肝臟不良預(yù)后（如進(jìn)展為肝硬化及其并發(fā)癥和肝細(xì)胞癌）、心血管事件和死亡相關(guān)。近期發(fā)表于NEJM上的一項(xiàng)研究（ENLIVEN），評(píng)估了pegozafermin在經(jīng)活檢證實(shí)的非肝硬化NASH患者中的有效性和安全性。

這項(xiàng)2b期、多中心、雙盲、24周、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，在2021年9月28日~2022年8月15日期間納入經(jīng)活檢證實(shí)、出現(xiàn)F2期或F3期（中度或重度）纖維化的NASH患者，并將其隨機(jī)分配至pegozafermin組（皮下注射，每周一次15 mg或30 mg，或每2周一次44 mg）或安慰劑組（每周一次或每2周一次）。主要終點(diǎn)包括纖維化改善至少1個(gè)階段且NASH未惡化；NASH消退且無纖維化惡化。此外，研究者還進(jìn)行了安全性評(píng)估。

第24周，在pegozafermin 3個(gè)劑量組中，纖維化改善至少1個(gè)階段且NASH未惡化的患者比例均顯著高于安慰劑組：

• Pegozafermin每周一次30 mg組（26%vs. 7%；95% CI：5%~32%；P=0.009）；

• Pegozafermin每2周一次44 mg組（27%vs. 7%；95% CI：5%~35%；P=0.008）；

• Pegozafermin每周一次15 mg組（22%vs. 7%；95% CI：-9%~38%）。

在pegozafermin 3個(gè)劑量組中，NASH消退且無纖維化惡化的患者比例也優(yōu)于安慰劑組：

• Pegozafermin每周一次30 mg組（23%vs. 2%；95% CI：9%~33%）；

• Pegozafermin每2周一次44 mg組（26%vs. 2%；95% CI：10%~37%）；

• Pegozafermin每周一次15 mg組（37%vs. 2%；95% CI：10%~59%）。

在安全性方面，與安慰劑組（68%）相比，pegozafermin每周一次15 mg組、每周一次30 mg組、每2周一次44 mg組分別有95%、85%、67%的患者報(bào)告了不良事件。與pegozafermin治療相關(guān)的最常見不良事件為惡心、腹瀉和注射部位紅斑。該研究未報(bào)告嚴(yán)重程度超過3級(jí)的不良事件或死亡。

總的來說，在這項(xiàng)2b期試驗(yàn)中，pegozafermin治療可改善纖維化。這些結(jié)果支持pegozafermin進(jìn)入3期開發(fā)。

Nature Medicine：pegozafermin治療嚴(yán)重高甘油三酯血癥

嚴(yán)重高甘油三酯血癥（空腹血清甘油三酯水平≥500 mg/dL且≤2000 mg/dL）會(huì)增加急性胰腺炎和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，還與肥胖癥、代謝綜合征、胰島素抵抗、2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）相關(guān)。生活方式干預(yù)通常用于該疾病的一線治療，但甘油三酯水平一般仍會(huì)升高，幾乎所有患者均需要藥物治療。針對(duì)嚴(yán)重高甘油三酯血癥的理想療法需要既能降低甘油三酯水平，還能改善其他代謝合并癥。

既往有研究顯示，pegozafermin對(duì)NASH患者的血脂（甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇[LDL-C]、非高密度脂蛋白膽固醇[非HDL-C]和HDL-C）、胰島素抵抗、糖化血紅蛋白（HbA1c）、體重和肝脂肪具有有益作用。近期發(fā)表于Nature Medicine的一項(xiàng)研究（ENTRIGUE）進(jìn)一步支持了pegozafermin治療嚴(yán)重高甘油三酯血癥的潛力。文章指出，“這是第一個(gè)將FGF21類似物作為治療嚴(yán)重高甘油三酯血癥新型療法的臨床試驗(yàn)?！?/p>

這是一項(xiàng)2期、雙盲、隨機(jī)、5臂試驗(yàn)，在2020年11月~2022年2月對(duì)489例嚴(yán)重高甘油三酯血癥患者進(jìn)行了篩查，并將接受隨機(jī)分組和治療的85例（17.4%）患者分配至pegozafermin每周一次9 mg（n=16）、每周一次18 mg（n=17）、每周一次27 mg（n=18）、每2周一次36 mg（n=16）以及安慰劑（n=18）治療。治療8周。研究主要終點(diǎn)為pegozafermin治療對(duì)甘油三酯水平的影響?；颊咂骄挲g為53.7歲，75.3%為男性，平均體重指數(shù)（BMI）為33.1 kg/m2。

在所有劑量組中，治療8周后，pegozafermin顯著降低了甘油三酯水平。所有劑量pegozafermin合并組患者的甘油三酯中位水平相較于安慰劑組顯著降低（-57.3%vs. -11.9%；95% CI：-57.1%~-30.3%；P<0.001），該結(jié)果達(dá)到試驗(yàn)的主要終點(diǎn)。在所有治療組中，中位甘油三酯的降幅從36.4%到63.4%不等，且與既往降脂治療無關(guān)。

Pegozafermin治療顯著改善非HDL-C（所有劑量pegozafermin合并組 vs. 安慰劑組：-18.3%vs. -0.6%；95% CI：-30.7%~-5.1%；P=0.007）和載脂蛋白B（ApoB）水平（所有劑量pegozafermin合并組 vs. 安慰劑組：-10.5%vs. 1.1%；95% CI：-21.5%~-2.0%；P=0.019）。

所有劑量pegozafermin合并組治療8周的患者肝臟脂肪變性對(duì)比安慰劑組顯著降低（以最小二乘法統(tǒng)計(jì)，平均百分比變化-42.2%vs. -8.3%；95% CI：-60.9%~-8.7%；P=0.012）。

接受pegozafermin治療的患者中有41/67例（61.2%）的患者報(bào)告了治療相關(guān)不良事件（TEAE），而安慰劑組為9/18例（50%）。最常見的TEAE與胃腸道紊亂和注射部位反應(yīng)相關(guān)，所有這些反應(yīng)均為輕度至中度，大多數(shù)持續(xù)時(shí)間為一過性。研究者未觀察到與研究藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。

總之，F(xiàn)GF21類似物pegozafermin可顯著降低嚴(yán)重高甘油三酯血癥患者的甘油三酯水平、非HDL-C、ApoB以及肝臟脂肪變性，并有可能對(duì)其他代謝指標(biāo)產(chǎn)生積極影響，是多種合并癥的代謝調(diào)節(jié)因子。事實(shí)上，這些“代謝紊亂患者”可能從一種治療中有多重獲益。如果這些發(fā)現(xiàn)在3期試驗(yàn)中得到證實(shí)，pegozafermin可能是一種有前景的治療嚴(yán)重高甘油三酯血癥藥物，同時(shí)可解決其他幾種心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)因素。（來源：醫(yī)學(xué)新視點(diǎn)）

6｜Cell子刊：二甲雙胍為何能減肥？腎臟是關(guān)鍵

二甲雙胍（Metformin）通過抑制肝臟葡萄糖的產(chǎn)生而具有降低血糖作用，是治療2型糖尿病的一線藥物，也是全球最常用的處方藥之一，全世界有上億人在服用二甲雙胍。

作為一個(gè)老藥，人們對(duì)于二甲雙胍的研究從未停止過，研究熱度也是日益高漲，而二甲雙胍也總是不斷地刷新我們對(duì)它的認(rèn)知，并持續(xù)給人們帶來一個(gè)又一個(gè)的驚喜。近年來，許多研究顯示，二甲雙胍除了具有降血糖作用外，還有減肥的功效。但到目前為止，二甲雙胍究竟是如何調(diào)節(jié)減肥的還不十分清楚。

2023年4月，多倫多綜合醫(yī)院研究所Tony K.T. Lam團(tuán)隊(duì)（Song-Yang Zhang為第一作者）在Cell子刊Cell Metabolism上發(fā)表了題為：Metformin triggers a kidney GDF15-dependent area postrema axis to regulate food intake and body weight 的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)，腎臟才是二甲雙胍對(duì)抗肥胖的關(guān)鍵，具體來說，二甲雙胍通過上調(diào)腎臟中GDF15蛋白的合成，增加血液中GDF15水平，GDF15作用于大腦極后區(qū)（Area Postrema，AP）的GFRAL，從而降低食物攝入量，實(shí)現(xiàn)減肥效果。
這項(xiàng)研究揭示了腎臟的一個(gè)之前未知的新功能，也提示了我們，腎臟可作為二甲雙胍的靶點(diǎn)，將為肥胖及其帶來的衰弱和毀滅性疾病的治療開辟令人興奮的新途徑。

2019年12月9日，加拿大麥克馬斯特大學(xué)的研究人員在Nature Metabolism期刊發(fā)表了題為：Metformin-induced increases in GDF15 are important for suppressing appetite and promoting weight loss 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍會(huì)誘導(dǎo)血液中GDF15水平升高，進(jìn)而調(diào)節(jié)大腦特定區(qū)域，抑制對(duì)攝入高脂飲食的欲望，減少饑餓感，從而達(dá)到減肥的效果。

但這項(xiàng)研究并沒有搞清楚究竟是哪個(gè)器官幫助二甲雙胍來調(diào)控GDF15的表達(dá)，從而實(shí)現(xiàn)減肥效果的。了解二甲雙胍的作用方式，是了解食物攝入和體重在體內(nèi)如何控制的關(guān)鍵。

2019年12月25日，劍橋大學(xué)的研究人員在Nature期刊發(fā)表了題為：GDF15 mediates the effects of metformin on body weight and energy balance 的研究論文。

該論文詳細(xì)地描述分析了來自臨床、細(xì)胞、類器官和小鼠的大量數(shù)據(jù)，首次確定了體內(nèi)對(duì)二甲雙胍產(chǎn)生反應(yīng)的GDF15的組織來源——遠(yuǎn)端小腸和結(jié)腸，揭示了GDF15在調(diào)節(jié)二甲雙胍對(duì)體重和能量平衡的有益影響方面發(fā)揮重要作用的分子機(jī)制。

在上述研究的基礎(chǔ)上，Tony Lam團(tuán)隊(duì)推測(cè)小腸應(yīng)該負(fù)責(zé)二甲雙胍誘導(dǎo)減肥的能力，這是因?yàn)槎纂p胍通過腸道引起血糖變化，這也是為什么它能夠有效治療2型糖尿病。

然而，后續(xù)實(shí)驗(yàn)證明推測(cè)并不對(duì)，在大鼠模型中，當(dāng)抑制小腸分泌GDF15時(shí)，二甲雙胍仍能誘導(dǎo)血液中GDF15水平的顯著上升，以及食物攝入和體重的下降。

根據(jù)之前的研究，GDF15在遠(yuǎn)端腸道和腎臟均有表達(dá)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，只有抑制腎臟中GDF15的產(chǎn)生，才能阻斷二甲雙胍誘導(dǎo)的血液中GDF15水平的上升，并消除其對(duì)食物攝入和體重的減輕作用。

這項(xiàng)最新研究表明，腎臟還發(fā)揮著我們以前未知的新功能，除了調(diào)控血壓、紅細(xì)胞生成和骨礦化，腎臟還參與調(diào)控體內(nèi)能量平衡。通過將腎臟與減肥聯(lián)系起來，這項(xiàng)工作也為新的、更有針對(duì)性的治療方法來解決肥胖流行奠定了基礎(chǔ)。

二甲雙胍在體內(nèi)的作用途徑

除了使用動(dòng)物模型，研究團(tuán)隊(duì)還與腎病學(xué)家合作，利用現(xiàn)有的人類臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。他們分析了360例人類腎臟活檢中的GDF15水平，并發(fā)現(xiàn)了與患者血液中GDF15水平的相關(guān)性。這部分實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)雖然還是初步的，但支持了來自腎臟的GDF15有助于血液中GDF15水平的觀點(diǎn)。

總的來說，該研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍通過上調(diào)腎臟中GDF15的合成，來增加高脂飲食的雄性大鼠的血液中GDF15水平。重要的是，腎臟特異性的GDF15表達(dá)下調(diào)，以及大腦極后區(qū)（Area Postrema，AP）特異性的GFRAL表達(dá)下調(diào)，解除了二甲雙胍降低食物攝入量及降低體重的能力。這些發(fā)現(xiàn)揭示腎臟可作為二甲雙胍的靶點(diǎn)，二甲雙胍通過腎臟GDF15依賴的大腦極后區(qū)（AP）軸調(diào)控能量穩(wěn)態(tài)。

通訊作者Tony K.T. Lam教授（左），第一作者Song-Yang Zhang博士（右）

Tony Lam教授表示，將在多倫多綜合醫(yī)院研究所進(jìn)一步開展相關(guān)研究，將這一實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用以幫助肥胖患者，了解二甲雙胍通過腎臟起作用，將為肥胖及其帶來的衰弱和毀滅性疾病的治療開辟令人興奮的新途徑。 (來源：生物世界)

政策簡(jiǎn)報(bào)

7｜國家藥監(jiān)局關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)和完善醫(yī)療器械分類管理工作的意見

分類管理是醫(yī)療器械監(jiān)管的重要基礎(chǔ)性制度。近年來，我國醫(yī)療器械分類管理改革持續(xù)推進(jìn)，管理制度與運(yùn)行機(jī)制不斷完善，分類規(guī)則與分類目錄適時(shí)修訂，監(jiān)管效能和產(chǎn)業(yè)發(fā)展得到有力提升。隨著醫(yī)療器械相關(guān)科技和產(chǎn)業(yè)高速發(fā)展，醫(yī)療器械監(jiān)管工作面臨新形勢(shì)新任務(wù)新要求，分類管理工作流程有待進(jìn)一步優(yōu)化，支撐能力有待進(jìn)一步提升，分類管理制度執(zhí)行有待進(jìn)一步嚴(yán)格。

為貫徹《國務(wù)院辦公廳關(guān)于全面加強(qiáng)藥品監(jiān)管能力建設(shè)的實(shí)施意見》（國辦發(fā)〔2021〕16號(hào)），落實(shí)深化醫(yī)療器械審評(píng)審批制度改革有關(guān)要求，7月19日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)和完善醫(yī)療器械分類管理工作的意見》。

（來源：國家藥品監(jiān)督管理局）

8｜NMPA答復(fù)：進(jìn)口藥品分包裝企業(yè)可以銷售其分包裝的進(jìn)口藥品

7月18日，國家藥監(jiān)局綜合司針對(duì)上海藥監(jiān)局提交的《關(guān)于進(jìn)口藥品分包裝企業(yè)銷售藥品有關(guān)事宜的請(qǐng)示》（滬藥監(jiān)藥管〔2022〕329號(hào)）給予復(fù)函，明確：

境外生產(chǎn)藥品分包裝備案后，進(jìn)口藥品分包裝企業(yè)可以銷售其分包裝的進(jìn)口藥品。

原文如下：

上海市藥品監(jiān)督管理局：

你局《關(guān)于進(jìn)口藥品分包裝企業(yè)銷售藥品有關(guān)事宜的請(qǐng)示》（滬藥監(jiān)藥管〔2022〕329號(hào)）收悉。經(jīng)研究，函復(fù)如下：

一、 境外生產(chǎn)藥品分包裝備案后，進(jìn)口藥品分包裝企業(yè)可以銷售其分包裝的進(jìn)口藥品。

二、 請(qǐng)你局加強(qiáng)對(duì)進(jìn)口藥品分包裝企業(yè)的監(jiān)管檢查，督促企業(yè)全面實(shí)施藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)等質(zhì)量規(guī)范相關(guān)要求，建立健全藥品追溯制度，保障藥品質(zhì)量安全。

國家藥監(jiān)局綜合司

9｜K藥一線治療宮頸癌III期研究成功

7月19日，默沙東宣布，在由獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)（IDMC）進(jìn)行的預(yù)先指定的中期分析中，帕博利珠單抗（Keytruda，K藥）聯(lián)合同步放化療治療新診斷的高風(fēng)險(xiǎn)局部晚期宮頸癌患者的III期KEYNOTE-A18研究達(dá)到了無進(jìn)展生存期（PFS）的主要終點(diǎn)。此外，總生存期（OS）也有延長(zhǎng)的趨勢(shì)，不過數(shù)據(jù)尚未成熟。

KEYNOTE-A18研究，也稱為ENGOT-cx11/GOG-3047研究，是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照的III期臨床試驗(yàn)，共納入1060例未接受過任何治療的高風(fēng)險(xiǎn)（伴淋巴結(jié)陽性IB2-IIB期或III-IVA期）局部晚期宮頸癌患者，旨在評(píng)估K藥聯(lián)合同步放化療對(duì)比同步放化療的有效性和安全性。研究的主要終點(diǎn)為PFS和OS。

試驗(yàn)組患者需接受20次K藥（前5次Q3W，后15次Q6W）治療并接受同步放化療，外加外照射放療（external beam radiotherapy，EBRT），隨后接受同步放化療。對(duì)照組患者則接受安慰劑治療并接受同步放化療，外加EBRT，隨后接受同步放化療。

默沙東表示，KEYNOTE-A18研究的數(shù)據(jù)將在近期舉行的醫(yī)學(xué)會(huì)議上展示，并將被提交至監(jiān)管機(jī)構(gòu)。

此前，K藥在宮頸癌適應(yīng)癥上已獲批①單藥治療接受化療后疾病進(jìn)展的PD-L1陽性復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌②聯(lián)合貝伐珠單抗和鉑類化療治療持續(xù)性、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性PD-L1陽性宮頸癌。

宮頸癌是全球女性第四大常見癌癥，主要由高危型人乳頭瘤病毒（HPV）持續(xù)感染引起。據(jù)估計(jì)，2023年美國約1.4萬例宮頸癌新發(fā)病例和4000例死亡病例。2020年，中國宮頸癌新發(fā)病例約11萬例，死亡病例約6萬例。

接種HPV疫苗是目前預(yù)防HPV感染最有效的途徑，不過，全球雖已有4款HPV疫苗上市，仍有眾多適齡女性沒有機(jī)會(huì)接種。而臨床上可用的宮頸癌治療藥物也僅6款，分別為K藥、卡度尼利單抗、西米普利單抗、貝伐珠單抗、tisotumab vedotin和賽帕利單抗。其中，僅帕博利珠單抗和貝伐珠單抗可用于宮頸癌的一線治療。

在國內(nèi)III期在研藥物中，康方生物卡度尼利單抗、恒瑞SHR-1701、石藥恩朗蘇拜單抗、齊魯制藥PSB205、譽(yù)衡藥業(yè)賽帕利單抗以及上藥博康prolgolimab在開展一線治療宮頸癌的III期臨床。（來源：醫(yī)藥魔方）

10｜幽門螺桿菌誘發(fā)胃癌機(jī)制闡明

據(jù)最新一期《科學(xué)信號(hào)》雜志報(bào)道，日本順天堂大學(xué)研究人員闡明了幽門螺桿菌誘導(dǎo)胃癌發(fā)生的分子機(jī)制，揭示了癌蛋白CagA是如何破壞Wnt/PCP信號(hào)傳導(dǎo)并促進(jìn)胃癌發(fā)生的。深入了解Wnt/PCP通路在癌變過程中的作用，并將其作為潛在的靶點(diǎn)，有助于針對(duì)幽門螺桿菌感染的臨床干預(yù)。

臨床證據(jù)表明，感染幽門螺桿菌菌株會(huì)顯著增加患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)。幽門螺桿菌向宿主運(yùn)送的一種特殊蛋白，即癌蛋白“CagA”，已被證明可與多種宿主蛋白相互作用并促進(jìn)胃癌的發(fā)生。

此次研究發(fā)現(xiàn)，CagA與胃上皮細(xì)胞內(nèi)的多種宿主蛋白相互作用，從而誘導(dǎo)與腫瘤發(fā)生相關(guān)的途徑，促進(jìn)胃癌的發(fā)生。

研究人員在3個(gè)不同的模型，即非洲爪蟾胚胎、成年小鼠胃和培養(yǎng)的人胃上皮細(xì)胞中表達(dá)了癌蛋白CagA，并試圖了解它對(duì)宿主細(xì)胞和途徑的影響。

研究發(fā)現(xiàn)，非洲爪蟾胚胎中CagA癌蛋白的表達(dá)導(dǎo)致匯聚延伸運(yùn)動(dòng)（在胚胎發(fā)育過程中觀察到的細(xì)胞運(yùn)動(dòng)）受損。這種損傷進(jìn)一步干擾了隨后的關(guān)鍵胚胎發(fā)育過程，包括體軸的形成。

成年小鼠實(shí)驗(yàn)表明，小鼠胃中CagA的表達(dá)導(dǎo)致幽門腺的深度增加，并引發(fā)異?；蜻^度的細(xì)胞增殖，這是在各種類型的癌癥中觀察到的顯著現(xiàn)象。

最后，團(tuán)隊(duì)在培養(yǎng)的人胃上皮細(xì)胞中表達(dá)了CagA癌蛋白。實(shí)驗(yàn)清楚地證明，CagA癌蛋白的一小部分與VANGL1/2蛋白中的氨基酸殘基相互作用，從而導(dǎo)致其移位，并導(dǎo)致Wnt/PCP途徑中斷，該途徑是影響有機(jī)體發(fā)育的關(guān)鍵生物“中繼站”。

研究人員表示，幽門螺桿菌CagA-VANGL相互作用對(duì)Wnt/PCP信號(hào)傳導(dǎo)的擾動(dòng)會(huì)引起增生性變化，并導(dǎo)致胃幽門腺細(xì)胞分化受損，與CagA的其他致癌作用相結(jié)合，可能會(huì)導(dǎo)致胃癌的發(fā)生。（來源：科技日?qǐng)?bào)）